News

This is a translation in Hungarian. You can also read the original English version.

hungarian-2nd-blog

January 28, 2021

screen shot 2021 01 28 at 7 58 23 am

A COVID-19 HGI kutatócsoport eredményei

Az összefoglaló 2020. októberi eredményeket tükröz. Az eredeti összefoglalót angol nyelven írta:
Jamal Nasir, Brooke Wolford és Kumar Veerapen, a COVID-19 HGI nevében.

Szerkesztette: Emi Harry, Atanu Kumar Dutta, és Rachel Liao.

Magyar nyelvre fordította: Várnai Réka1 (https://orcid.org/0000-0001-8440-3955), Szentpéteri L József2 (https://orcid.org/0000-0001-8685-5189), és Sipeky Csilla3 (https://orcid.org/0000-0002-8853-4722), a COVID-19 HGI felkérése alapján.
1 Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Alapellátási Intézet, Pécs, Magyarország.
2 Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar, Transzdiszciplináris Kutatások Intézete, Pécs, Magyarország.
3 Turkui Egyetem, Biomedicina Intézet, Finnország.

Megjegyzés: A COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) konzorcium több mint 54 ország, több mint 1000 tudósát képviseli, akik együttműködnek az adatok és ötletek megosztása, a betegek toborzása és az eredmények terjesztése érdekében. A tanulmány tervezésének alapjairól vagy a 2020 júliusi eredményekről (3. adatfagyasztás) olvassa el első blogbejegyzésünket. Kutatásunk ismétlődő; új eredményeinket blogbejegyzésekben és weboldalunk eredményrészében foglaljuk össze. Végül, ha az itt található kifejezések közül bármelyik ismeretlen, kérjük, küldjön üzenetet a hgi-faq@icda.bio e-mail címre — örömmel frissítenénk az itt található információkat a nagyobb érthetőség érdekében. Az elkövetkező hetekben további információkat bocsátunk rendelkezésre, amelyek elmagyarázzák a koncepciót vagy a terminológiát. Időközben vessen egy pillantást erre a forrásra a genetika alapjainak áttekintéséhez.

A COVID-19 Host Genetics Initiative további mintákat értékel, továbbá azonosítja a COVID-19 súlyosságában érintett markáns genetikai régiókat

2020 júliusában beszámoltunk a súlyos COVID-19-hez társuló humán genetikai variációkról (eredmények itt) és a teljes genom asszociációs vizsgálat (GWAS) eredményéről 3.199 COVID-19 beteg (pl. esetek) és 897.488 kontroll személy esetében (további információkért lásd laikus blogbejegyzésünket). Azóta közel tízszeresére emelkedett az esetszám, így 16 ország 34 tanulmányából származó több mint 30.000 COVID-19 eset és 1.47 millió kontroll személy adatait összesítettük. Partnereink listája itt található. Adataink összetétele az 1. ábrán látható.

screen shot 2021 01 28 at 7 58 08 am

  1. ábra: Kutatásunk során elemzett esetek és kontrollok meghatározása. Megjegyzendő, hogy a SARS-CoV-2 az a vírus, amely a COVID-19 fertőzést okozza. Andrea Ganna COVID-19 HGI előadásából adaptálva az Amerikai Humán Genetikai Társaság 2020 októberi ülésén. Milyen eredmények változtak a mintaszám növelésével? Megalapozott bizonyítékokat szolgáltattunk hét genetikai régióról - a 3., 6., 9., 12., 19. és 21. kromoszómán -, melyek a súlyos COVID-19-hez kapcsolódnak (2. ábra); és egy további jelet észleltünk a 3. kromoszómán, amely részleges COVID-19 hajlamhoz köthető (3. ábra). Úgy gondoljuk, hogy kiemelkedő eredményeink globális közreműködőink magas minőségű adatainak köszönhetők. Ezen régiók közül sokat a Genetics of Mortality in Critical Care (GenOMICC) tanulmány (Pairo-Castineira et al) azonosított, amely lehetővé tette az esetszám megkétszerezését, különösen a kórházba került, kritikus állapotú COVID-19 betegeknél.

##Az új eredmények szerint az immunitás és a tüdőfunkció hozzájárulhatnak a súlyos COVID-19 kialakulásához A legújabb GWAS hét különböző kromoszóma régióban azonosított olyan területeket, melyek megerősítették azt az evidenciát, hogy a COVID-19 súlyossága az immunrendszer zavarának tulajdonítható. Súlyos COVID-19 tünetekkel rendelkező, vagyis kórházi ellátásra szorult betegek esetében elemeztük ki a kromoszómális régiókat. Így sikeresen azonosítottunk a 3., 6., 9., 12., 19. és 21. kromoszómán azon területeket (2. ábra), amelyek olyan immungéneket tartalmaznak, melyek szabályozzák az immunitást vagy szerepet játszanak a tüdőbetegségekben. Mit jelentenek ezek a kromoszómális régiók?

screen shot 2021 01 28 at 7 58 14 am

  1. ábra. A Manhattan diagram a COVID-19 súlyosságának GWAS-eredményeit mutatja 8.388 kórházban ápolt COVID-19 esetben és 1.7 millió kontrollnál. Az elemzés független szignifikáns összefüggéseket azonosított, melyeket a piros négyzetek jelölnek a genetikai „csúcsok” körül, a vörös vízszintes vonal fölé emelkedve. Utóbbi az előre meghatározott statisztikai p-érték küszöböt képviseli. Ez a 3. kromoszómán korábban közölt eredményeinket egészíti ki. A lokuszokat a közeli, potenciális biológiai jelentőséggel bíró gén(ek) jelölik. Az adatmegjelenítés magyarázatát lásd az első blogbejegyzésünk lábjegyzetében.

3. Kromoszóma

Megismételtük a korábbi, 2020. júliusi eredményeinket, ahol összefüggést azonosítottunk a 3. kromoszómán található genetikai variánsok, valamint a COVID-19 súlyossága és a részleges hajlam között. (Erről a régióról más, közelmúltbeli tanulmányokban is beszámoltak, beleértve Ellinghaus et al., Shelton et al., Pairo-Castineira et al., és Roberts et al.). A 3. kromoszóma ezen régiója közel helyezkedik el a kemokin receptorok számos, jól ismert immunrendszeri génjéhez, beleértve a CXCR6, CCR1, CCR3, és CCR9-et.

6. Kromoszóma

Genetikai variánsokat azonosítottunk a FOXP4 génhez legközelebb eső régióban (a 6. kromoszómán), amely a tüdőrák kialakulásában játszik szerepet. Megjegyzendő, hogy vizsgálatunkban a COVID-19 súlyosságával társuló genetikai variánsok egyes populációkban magasabb gyakorisággal bírnak, mint mások. A genetikusok a genetikai variánsok frekvenciáit használják arra, hogy következtessenek ezeknek a variánsoknak az adott tulajdonságra vagy betegségre gyakorolt ​​lehetséges hatásaira. Minél ritkább egy változat, annál valószínűbb, hogy ez a változat kockázatot jelenthet valamely tulajdonságra vagy betegségre. A FOXP4 közelében azonosított változat ritkának minősül az európaiaknál, ahol a lakosság 1%-ában jelenik meg. Azonban gyakrabban jelenik meg a kelet-ázsiai (39%) és a spanyol / latin (18%) populációkban, ezért még nem értjük, hogy ennek milyen hatása lehet a COVID-19 súlyosságára.

Ezenkívül azonosítottunk egy második független régiót a 6-os kromoszómán a fő hisztokompatibilitási komplexben (MHC). Egy olyan régiót, amely fontos immunrendszeri fehérjék létrehozásáért felelős géneket tartalmaz. Ennek a régiónak a hatása azonban a különböző vizsgálatok során nagyon eltérő volt, és nem vagyunk biztosak abban, hogy ez a jel egy adott betegpopulációra jellemző-e.

9. Kromoszóma

Lehet, hogy a hírekben találkozott azzal, hogy egy bizonyos vércsoport a COVID-19-hez köthető: míg az “A” vércsoport nagyobb kockázatot jelent, addig a “0” típus védő hatású. Ezt a New England Journal of Medicine és a 23andMe tanulmány előnyomata jelentette meg. Első blogbejegyzésünkbe beszámoltunk arról, hogy a COVID-19 HGI nem azonosította a 9. kromoszómán az AB0 vércsoport régiójának nevezett régiót. Most, a mintaméretünk megduplázásával azonban megfigyelhetjük a védő genetikai összefüggést ebben a régióban. Azonban hasonlóan a 6. kromoszómán megfigyelt MHC-összefüggéshez, ez az összefüggés nagyon különbözött a vizsgálatok során, és nem vagyunk biztosak abban, hogy ez a jel egy adott betegpopulációra jellemző-e.

12. Kromoszóma

A 12. kromoszómán olyan összefüggéseket azonosítottunk, amelyek az OAS géncsoporthoz közel vannak. Ezek olyan vírusellenes restrikciós enzim aktivátorokat kódolnak, amelyek védő mechanizmusként működnek vírusokkal szemben. Korábban kimutatták, hogy a régió bizonyos genetikai variánsai védőhatással bírnak a krónikus limfocita leukémiával szemben.

19. Kromoszóma

Két régiót azonosítottunk a 19. kromoszómán. Az első a DPP9 közelében található, amely génről ismert, hogy a tüdőfibrózis fokozott kockázatával jár. Érdekes módon a DPP9 fehérje közeli rokon a DPP4-gyel, azzal a fehérjével, amely befolyásolja egy másik koronavírus – a közel-keleti légzőszervi szindrómát (MERS) okozó vírus – emberi sejtekbe jutásának képességét. A 19. kromoszómán azonosított második genomi régió tartalmaz egy genetikai változatot, amely közel áll a TYK2 génhez. A TYK2 gén változatait korábban megfigyelték primer immunhiányos szindrómában szenvedő betegeknél — olyan állapotokban, amikor az egyénnek az immunrendszer stimulációjára adott válasza károsodott és fokozott hajlamot mutatott vírusfertőzésekre. A TYK2 egyik jól ismert genetikai variációja a többszörös autoimmun állapotok (pl. lupus és rheumatoid arthritis) kockázatának csökkenésével jár együtt azoknál az embereknél, akiknek ilyen változata van (nem minden variáns rossz, és ez véd a betegségtől). Vizsgálatunkban ugyanez a TYK2 variáns szignifikánsan kapcsolódik a súlyos COVID-19-hez, azaz a COVID-19 súlyosságának fokozott kockázatával jár. Bár a TYK2-t megcélzó autoimmun betegségek meglévő kezeléseit át lehet alakítani a COVID-19 kezelésére, további kutatásokra van szükség, mivel a TYK2 genetikai variánsának ellentétes hatása van az autoimmun betegségek (védő hatás) és a COVID-19 (fokozott kockázat) esetében.

21. Kromoszóma

Végül a 21. kromoszómán az összefüggés az IFNAR2 és az IL10RB gének közelében található. Megjegyezzük, hogy ez a szignál meglehetősen érdekes, mert az IFNAR2 gén egy immunológiai molekula alegységét kódolja, az úgynevezett interferon-receptort, amely fontos az antivirális immunitás szempontjából. Klinikai vizsgálatok folynak az interferonok használhatóságával kapcsolatban a COVID-19 fertőzések korai szakaszában szenvedő betegek kezelésében, de itt még mindig sok az ismeretlen tényező. Érdekes módon azt is megállapítottuk, hogy a súlyos COVID-19 esetekhez köthető genetikai variáns szignifikánsan gyakoribb volt a nőknél a férfiakhoz képest. Ezért, közreműködő partnereink bevonásával fokozzuk a mintagyűjtést, hogy a nemek hatását a kórházi ellátást igénylő COVID-19 betegekkel való genetikai összefüggések terén kiküszöböljük.

A 3. kromoszómán egy további régió kapcsolódik a COVID-19 részleges hajlamhoz

A COVID-19 HGI olyan elemzést is végzett, amelyben a COVID-19 iránt részleges hajlammal bíró betegeknél vizsgálták a kromoszóma-régiókkal való összefüggést (azaz olyan betegeknél, akiknek COVID-19-tesztje pozitív volt, de nem kerültek kórházba). A 3., 9. és 21. kromoszómán azonosítottunk régiókat (3. ábra). Ezen régiók többsége átfedi egymást a súlyos COVID-19 betegek elemzése során azonosítottakkal (2. ábra). De azonosítottunk egy olyan régiót is a 3. kromoszómán, amely több gént tartalmaz, és nem vagyunk biztosak abban, hogy melyik vezethet ehhez az asszociációhoz (piros négyzet a 3. ábrán).

  1. ábra: A Manhattan diagram, amely a COVID-19 részleges hajlam GWAS-eredményeit mutatja 30.937 COVID-19 betegnél és 1.5 millió kontrollnál. Az elemzés alapján egy független szignifikáns összefüggést társíthatunk a COVID-19 részleges hajlamhoz (amelyet az előre meghatározott statisztikai p-érték küszöböt képviselő vörös vízszintes vonal fölé emelkedő genetikai „csúcsok” körüli piros négyzet jelöl), a COVID-19 súlyosságával szintén összefüggő 3., 9. és 21. kromoszóma régiók mellett. Az adatok megjelenítésének magyarázatát lásd az első blogunk lábjegyzetében.

Következő lépéseink

Örömmel jelenthetjük ki, hogy legújabb eredményeink tovább tisztázzák a súlyos COVID-19 kialakulásának lehetséges genetikai eredetét. Fontos azonban szem előtt tartani, hogy bár a GWAS segít azonosítani ezeket a régiókat, további kutatások szükségesek a valódi oki gének és a betegség súlyosságában szerepet játszó biológiai mechanizmusok meghatározásához. Más tanulmányokkal összhangban, legújabb eredményeink további bizonyítékokat szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy az emberi genetikai eltérések befolyásolhatják a súlyos COVID-19 kialakulását, valószínűleg a SARS-CoV-2 által fertőzött személy immunválaszának befolyásolásán keresztül. Számos tudóscsoport használja ezeket a GWAS eredményeket nyomon követési vizsgálatokhoz, hogy feltárja a súlyos COVID-19 biokémiai útvonalait. Ezek segíthetnek a betegség előrehaladásának értelmezésében és ezáltal a betegek klinikai megértésében és kezelésében. A folyamatos nyomon követési elemzések segítenek azonosítani az egyetlen oki gént, amikor egy társított régióban sok lehetséges gén van, például a 3. kromoszómán. Valamint azonosítani azt is, hogy mely szöveteket érintik ezek a genetikai variánsok (további információért olvassa el ezt a legutóbbi kutatóknak szóló blogbejegyzést). Amint azt az esetek júliustól októberig tartó növekedése szemlélteti, tanulmányunkat folyamatosan bővítjük. A következő adatfagyasztáskor, 2020 decemberében megismételjük elemzésünket egy megnövekedett mintamérettel, amely remélhetőleg ismét igazolja állításainkat ebben a bejegyzésben, és potenciálisan azonosítja a COVID-19-hez kapcsolódó új genetikai variánsokat. Ezenkívül finomítjuk, hogyan határozzuk meg az eseteket és a kontrollokat a jövőbeni elemzéshez. Ezekkel a további genetikai vizsgálatokkal reményeink szerint javíthatjuk annak megértését, hogy a genetikai variáció miképp befolyásolja a COVID-19 súlyosságát és a részleges hajlamot.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Shea Andrewsnak és Andrea Gannának az átgondolt visszajelzéseket és módosításokat. Különösen elismerés illeti mindazon vizsgálatokat, amelyek hozzájárultak tanulmányunk eredményeihez (4. ábra).

screen shot 2021 01 28 at 7 58 32 am

  1. ábra: A COVID-19 HGI eredményeihez hozzájáruló partnerek listája. Andrea Ganna az Amerikai Humángenetikai Társaság 2020 októberi ülésén bemutatott COVID-19 HGI előadásából adaptálva.

Tags
COVID19
genetika
orvosbiológiai kutatás
scicomm