COVID-19 Host Genetics Initiative:

Frequently Asked Questions (FAQ) - Italiano

20 Aprile 2021

Scritto da: James Priest, Brooke Wolford, Nirmal Vadgama, Sophie Limou, M Medina Gomez, Atanu Kumar Dutta, Claudia Schurmann, Fauzan Ahmad, Jamal Nasir, Kumar Veerapen

Tradotto da: Francesca Colombo, Margherita Francescatto, Pietro Lió, Kathrin Aprile von Hohenstaufen Puoti, Pasquale Striano (0000-0002-6065-1476), Costanza Vallerga

Nota: Il COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) rappresenta un consorzio di oltre 2000 scienziati in più di 54 paesi che lavorano in collaborazione per condividere dati e idee, reclutare pazienti e diffondere i nostri risultati. Per un'introduzione al nostro piano di studio, leggi il nostro post inaugurale. La nostra ricerca è iterativa, e riassumiamo i nostri nuovi risultati attraverso dei post nel blog e nella sezione dei risultati del nostro sito web. Infine, se qualche vocabolo nel testo seguente non ti è familiare, ti preghiamo di inviarci un'e-mail a hgi-faq@icda.bio – saremo felici di aggiornare le informazioni qui riportate per fornire maggiore chiarezza.

L'infezione da SARS-CoV-2 negli esseri umani produce una vasta gamma di effetti, dall'assenza di sintomi o una lieve malattia simile all'influenza, alla malattia grave che può causare la morte. Gli anziani o le persone affette da altri problemi di salute sono a maggior rischio di morte per l'infezione da SARS-CoV2, ma anche le persone più giovani possono essere colpite da una malattia grave o possono morire. Il consorzio COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) è stato formato per cercare di capire come la variazione genetica umana influenzi la suscettibilità delle persone a sviluppare o meno forme gravi della malattia determinata dall’infezione da SARS-CoV-2.

Il nostro studio si concentra sulla comprensione della relazione tra la variazione genetica e la suscettibilità e la gravità della malattia nelle persone infettate dal SARS-CoV-2 (genetica dell'ospite). Il nostro studio non sta esaminando il codice genetico del virus stesso (genetica virale) che è studiato da altri gruppi di straordinari scienziati in tutto il mondo. Entrambi gli sforzi sono importanti per informare lo sviluppo di vaccini, trattamenti e test per rilevare l'infezione da SARS-CoV-2.

Il consorzio COVID-19 Host Genetics Initiative (HGI) è stato costituito nel marzo 2020, all’apice della pandemia globale di COVID-19, sotto la guida dei dottori Andrea Ganna e Mark Daly dell'Istituto di Medicina Molecolare in Finlandia (FIMM) e del Broad Institute del MIT e Harvard.

Attenzione: I risultati di questo studio devono ancora raggiungere alti livelli di confidenza nella predizione di severità e suscettibilità all’infezione da COVID-19 in base alla genetica dei singoli individui. Quindi i risultati distribuiti da HGI non sono devono essere usati per fare diagnosi su pazienti COVID-19 in base al genotipo.

Che cos’è la variabilità genetica umana?

Il codice genetico umano è costituito da 3 bilioni di ‘lettere chimiche’ (abbreviate da A, T, G e C) che codificano tutte le informazioni genetiche di ogni individuo, dal colore degli occhi al gruppo sanguigno. Il codice genetico tra due persone qualsiasi è identico al 99.9%, e quello 0.01% di differenza è definito variabilità genetica. La maggior parte di questa variabilità genetica è ereditata dai nostri genitori ed è condivisa all’interno della nostra famiglia e con i nostri antenati, mentre solo in parte condivisa con persone provenienti da altre parti del mondo.

Come si misura la variabilità genetica umana?

Due metodi comuni per “leggere” il genoma umano sono il sequenziamento del DNA e la genotipizzazione. In entrambi il codice genetico di un individuo è estratto (nella forma chimica di DNA) da un campione biologico, come il sangue o la saliva, e delle reazioni chimiche vengono sfruttate per leggere l’ordine delle lettere (A, T, G o C) come se si trattasse di un libro. Grazie a decenni di ricerca genetica possiamo facilmente stabilire quando una porzione di materiale genetico contiene delle variazioni e se queste differenze sono state già viste in precedenza in altri studi genetici o in larghi gruppi di persone.

Com’è associata la variabilità genetica umana alle malattie?

La possibilità di identificare la variabilità genetica umana ci permette di studiare se le regioni del genoma umano contenente quelle variazioni sono associate a malattie. Un modo semplice e diretto che utilizziamo per fare questo si chiama Genome Wide Association Study (GWAS). Dai un’occhiata a questo video o a questa infografica per una spiegazione illustrata dei GWAS.

Attraverso l’uso di GWAS possiamo validare l’ipotesi di quanto la variazione genetica sia associata alla malattia. Per rispondere a questa domanda è sufficiente confrontare la quantità di variazione genetica del gruppo di persone affette dalla malattia rispetto al gruppo di persone sane:

C’è una differenza nella quantità di variazione genetica tra il gruppo con la malattia grave rispetto al gruppo di sani?

Possiamo studiare la malattia COVID-19 con il GWAS. Ad esempio possiamo testare se la variabilità genetica presente lungo il genoma possa essere legata al rischio di rendere necessario un supporto respiratorio in ospedale (un indicatore di severità di malattia). In ciascuna posizione del genoma in cui sia presente una differenza, noi confrontiamo la frequenza di una variante genetica nei casi (cioè, positività al test di COVID-19 e ospedalizzato con necessità di supporto respiratorio) rispetto ai controlli (cioè, positività al test COVID-19 ma non ospedalizzato) (Figura 1).

Figura 1: Interpretazione del rischio sulla base dell'osservazione del genotipo (credit: Sophie Limou)

Riteniamo più forte l'ipotesi che una variazione genetica sia realmente associata con una malattia quando la stessa associazione trova conferma in gruppi di persone in diversi Paesi, nel Regno Unito, Spagna, Stati Uniti e Finlandia, ad esempio. Nel caso delle analisi del consorzio COVID-19 HGI, i risultati dei singoli studi di GWAS da diversi Paesi sono confrontati e integrati usando un metodo chiamato meta-analisi.

Ho le varianti genetiche associate ad una maggiore gravità del COVID-19 secondo i risultati del consorzio HGI. Questo vuol dire che sono a maggiore rischio di ammalarmi o di avere una forma grave della malattia?

La risposta è: non necessariamente. Questi risultati basati sul GWAS ci dicono solamente che osserviamo questa associazione tra variante genetica e suscettibilità al COVID-19 quando prendiamo in esame un gruppo numeroso di persone. In aggiunta, la variabilità genetica identificata nel nostro studio potrebbe essere legata ad un rischio maggiore o ad uno minore di suscettibilità o gravità del COVID-19.

Nella maggior parte dei casi la variabilità genetica identificata nel nostro studio è correlata solo ad un piccolo aumento o riduzione del rischio. Pertanto, in base alla variabilità genetica, non è ancora possibile prevedere quali individui possono avere un decorso più o meno favorevole in seguito all’infezione da Covid19. Infine, sconsigliamo di usare i test genetici diretti al consumatore (ad esempio 23andMe, Ancestry.com) ed i risultati del consorzio COVID-19HGI per interpretare il suo profilo di rischio di malattia da Covid19. Sono valide le stesse raccomandazioni di pubblica sicurezza indicate dalle autorità sanitarie pubbliche che lei sia o non portatore di varianti genetiche a rischio. Parli sempre con un professionista sanitario per guidare le sue scelte mediche!

Lo studio è completo?

In breve, no! I risultati del nostro studio non spiegano completamente la variabilità tra chi sviluppa una infezione COVID-19 più o meno severa. Ma più i dati sono numerosi migliore lo studio, ed il consorzio COVID-19 HGI prevede di ripetere la meta-analisi periodicamente con più studi che apportano risultati di GWAS coinvolgendo più casi.

Benché studi più ampi indichino purtroppo un maggior numero di persone con infezione da Covid19, essi tuttavia migliorano la nostra capacità di scoprire associazioni tra le caratteristiche genetiche dell’ospite e l’andamento della malattia. Inoltre, ci sono numerosi progetti in corso supportati dal COVID-19 HGI, che richiedono approcci specialistici o sono rilevanti per specifici gruppi di persone.

Siamo ottimisti riguardo al fatto che i nostri risultati identificheranno più regioni del genoma associate con la suscettibilità al COVID-19 e la severità dell’infezione. Come parte del nostro apporto alla comunità scientifica internazionale ed al pubblico, il consorzio COVID-19 HGI pubblicherà i risultati della metanalisi sul nostro sito web. Questo consentirà ad altri ricercatori di eseguire esperimenti volti a comprendere meglio i meccanismi biologici sottostanti alle associazioni genetiche da noi individuate.

I collaboratori del COVID-19 HGI stanno già svolgendo esperimenti computazionali per consentire una comprensione più profonda delle attuali scoperte. Altri ricercatori stanno eseguendo esperimenti su cellule di derivazione umana e su animali per comprendere meglio i nostri attuali risultati. Nel complesso, l’obiettivo finale è far sì che tali informazioni possano aiutare a comprendere quali farmaci possano aiutare a prevenire o trattare la malattia, identificare gruppi di persone ad alto rischio di malattia, e comunque migliorare le capacità della comunità globale di interfacciarsi con la pandemia da Covid-19.

Il COVID-19 HGI rappresenta una collaborazione tra ricercatori di tutto il mondo che conducono studi genetici indipendenti e contribuiscono alla nostra meta-analisi. Attualmente si contano circa 3.033 ricercatori nell’ambito della ‘International Common Disease Alliance’, che rappresentando una mobilitazione di genetisti senza precedenti ed uno dei più grandi sforzi globali per comprendere la genetica di una specifica malattia, con un contributo - ad oggi - di almeno 47 gruppi nel mondo (Figura 2).

Figura 2: Elenco dei collaboratori COVID-19 HGI, aggiornati all’analisi numero 5 dello studio. Dei 47 studi contribuenti, 19 hanno riguardato popolazioni non europee. Adattato dalla Andrea Ganna’s presentation del 25 gennaio 2021. Puoi visualizzare tutti gli studi registrati ed il contributo di ogni gruppo di ricerca here.

La meta-analisi è eseguita presso l'Institute of Molecular Medicine in Finland (FIMM). I nuovi risultati includeranno dati da tutti gli studi registrati dall’ultimo aggiornamento. Attualmente sono disponibili dati genetici su circa 2 milioni di individui di diversa appartenenza razziale provenienti da 19 paesi (Figura 3, dettaglio here). Sebbene alcuni dei singoli studi che hanno contribuito siano stati finanziati da società private, i risultati sono ottenuti in maniera indipendente.

Figura 3. Panoramica degli studi che hanno contribuito alla COVID-19 host genetics initiative e composizione etnica dei gruppi che hanno contribuito principalmente alla metanalisi. Nell’ultimo aggiornamento dei risultati, 19 studi hanno contribuito con popolazioni non europee: 7 afroamericani, 5 americani, 4 asiatici orientali, 2 asiatici meridionali ed uno arabo. I ‘diamanti’ rappresentano l'effettiva dimensione del campione (con significatività statistica adeguata) proveniente dalle diverse aree geografiche.

Questa ricerca è stata sottoposta a revisione paritaria o “peer review”?

In questo momento, la nostra pre-stampa è in fase di revisione paritaria tra esperti (peer review). La risposta in breve è che il processo di peer review è in corso al momento di questo post. Ma ti starai chiedendo: cos'è la peer review?

Gli scienziati spesso comunicano le loro scoperte in un manoscritto scientifico e chiedono un riscontro (feedback) ad una rivista scientifica. Queste riviste fanno appello ad altri esperti scientifici del settore (pari, ossia “peer” scientifici) per esprimere le loro opinioni sul manoscritto e talvolta questi suggeriscono delle modifiche; questa è chiamata revisione (review) paritaria (peer-review). Il processo di revisione paritaria non significa che tutto ciò che è riportato nel manoscritto sia completamente corretto; man mano che vengono sviluppate nuove informazioni, le idee vengono riconsiderate, ma la revisione paritaria è una parte importante della scienza perché aiuta la ricerca ad essere la migliore possibile. A volte, la scrittura e la revisione paritaria di un manoscritto scientifico possono richiedere anni e ciò può essere causa di ritardi nella pubblicazione. Pertanto, è importante visualizzare uno studio nel contesto di ciò che è già noto e accettato da altri scienziati quando si fa riferimento a un singolo documento già sottoposto a peer review . Infine, molti di questi manoscritti sottoposti a peer review hanno un costo per poter essere letti e potrebbero non essere accessibili a scienziati, studenti o membri della comunità che non possono permettersi di pagare un abbonamento ad una determinata rivista.

Sebbene il nostro team sia composto da esperti nel campo e si faccia ogni sforzo per produrre scienza rigorosa, questo lavoro non è stato ancora sottoposto a peer review . Al momento ci stiamo concentrando nel rendere i risultati prontamente disponibili su base continuativa sul sito web alla comunità scientifica. Un principio guida del nostro lavoro risiede nello spirito di fornire ampio accesso alle conoscenze emergenti sul COVID-19. Un articolo che descrive l'approccio del COVID-19 HGI, ma non i risultati, è stato sottoposto a revisione paritaria e pubblicato a maggio 2020. Una versione pre-stampa del nostro manoscritto è stata depositata qui: questo lavoro presenta i risultati delle nostre analisi genetiche ma non è ancora stato sottoposto a revisione paritaria.

Ringraziamenti

Grazie a Caitlin Cooney, CGC, Karen Zusi, Andrea Ganna e Alina Chan per i preziosi feedback.